陸遜，字伯言，吳郡吳縣人。他最初的姓名叫陸議。世代是江東的名門大族。陸遜從小死了父親，跟隨祖父的兄弟廬江太守陸康在當地官署居住。袁術與陸康有讎隙，將要進攻陸康；陸康把陸遜和親屬送回了吳縣：陸遜比陸康的兒子陸績大幾歲，所以爲他總管家務。
孫權擔任討虜將軍統管大事之後，陸遜二十一歲，開始出來在孫權的將軍府做官。歷任東曹、西曹的令史。出外任海昌縣屯田都尉，併兼管該縣行政事務。海昌縣連年大旱，陸遜開倉發糧以賑濟貧民，又勉勵督促他們從事農耕養蠶，老百姓依靠他才渡過難關。
當時的吳、會稽、丹楊三郡有很多逃亡到深山去的山越人和其他人，陸遜向孫權陳述有利和恰當的建議，請求前去招募這些人。會稽郡中山區叛匪的大頭目潘臨，以往一直在當地形成禍害，經過一年多都沒有抓到他。陸遜用手下招募的士兵，討伐平定險峻深山中潘臨的武裝力量，所到之處無不服從，部下人馬已擴大到二千多人。鄱陽郡的叛匪首領尤突起兵作亂，陸遜又前往討伐。升任定威校尉，率軍駐紮在利浦。
孫權把哥哥孫策的女兒，許配給陸遜爲妻，多次向他諮詢政治事務問題。陸遜建議說：「當今豪強人物像棋盤上的棋子一樣到處擁兵割據，兇惡的曹操則像豺狼窺視著江東；要想戰勝敵人平定動亂，沒有強大的軍隊不能成功。而江東山區過去一直作亂的叛匪，則依憑深險山地猖狂活動；心腹之患不去除，難以謀取遠方的地區：可以大規模部署軍隊圍取山區中的各類人口，挑選其中的精強力壯者充當士兵。」
孫權採納了他的計策，任命他爲帳下營右部分隊的指揮官。恰好這時丹楊郡的叛匪首領費棧接受了曹操送來的官印、絲綬，煽動山越人作亂，充當曹操的內應。孫權派遣陸遜去討伐費棧，費棧的黨羽多而陸遜帶去的兵少。陸遜就多樹旗幟，到處分布打鼓吹號的士兵來迷惑敵人；然後在夜晚潛入山谷之中，突然敲起戰鼓吶喊著向前發動攻擊：費棧的隊伍立時被擊潰。
陸遜乘勝在東面的丹楊、吳、會稽三郡山區，部署軍隊圍取山區的各類人口：其中強壯者充當士兵，瘦弱者補爲在冊的民戶，一共取得精兵幾萬人；過去一直作惡的叛亂武裝被清除，所到之處社會秩序一片安寧，任務完成後他回到蕪湖駐紮。會稽郡太守淳于式呈上表章控告陸遜在當地圍取山中的各類人口時，把良民也冤枉抓走，使老百姓大受驚擾。
陸遜後來到達都城，與孫權談話之間，稱讚淳于式是一位好官。孫權說：「淳于式控告您而您舉薦他，爲什麼？」陸遜回答說：「淳于式的本意是想養育民眾，所以上告我。如果我再詆毀他來擾亂主公的思想，此風不可長啊！」孫權說：「這確實是有道德的人所作的事。不過別人做不到呀。」
呂蒙稱病，從上游回返建業。路經蕪湖時陸遜前往看望他，說：「關羽與您的防區接壤，爲什麼離開駐地遠赴下游呢？後面防區不是令人擔憂麼？」呂蒙回答說：「確實如您所說的那樣，不過我的病勢沉重啊。」陸遜說：「關羽以他的驍勇膽氣自矜，處處凌駕於他人之上。他剛剛立了擒獲魏將于禁的大功，心中驕傲放縱；只想往北方推進，卻沒有顧忌我們。如果他聽說您得病，必然更沒有防備；現今出其不意發起進攻，自然可以擒獲制服他。您到下游見到主公，應當和他好好謀劃計策。」呂蒙說：「關羽素來勇猛，既難以和他對敵；而且他又據有荊州，施捨恩德建立了很高的威信；加之剛立下大功，膽氣更盛：不容易謀取他啊。」
呂蒙到了都城建業，孫權問道：「誰可以代替您呢？」呂蒙說：「陸遜對問題的思考相當深遠，才能可以承當重任，我看他作的規劃考慮，終究可以重用；而且他還沒有流傳遠方的聲名，關羽不會顧忌他：不再會有比他更合適的人選了。如果使用他，應當叫他在外面隱藏鋒芒，暗中觀察形勢上有利的機會，然後可以制服關羽。」
孫權就徵召陸遜，任命他爲偏將軍、右部督，代替呂蒙鎮守上游。陸遜前往長江上游的駐地陸口之後，寫了一封信給關羽說：「此前將軍您觀察曹操的破綻而行動，以軍事紀律指揮部隊；小動刀兵就取得巨大勝利，功勞是何等巍然不凡啊！敵國慘遭失敗，對於盟友自然有利，所以我們一聽到喜訊就高興得用手敲打節拍；並衷心希望您能席捲北方，從而共同扶助漢朝的統治。最近我這個辦事不敏捷的人，接受委任來到西面；非常仰慕將軍的風采，很想聽到您的種種好指教。」
又說：「魏將于禁等被擒獲，遠近的人都喜悅讚歎。認爲將軍您的功勳，足以長留世間。即使是從前晉文公的城濮大捷，韓信擊敗趙國大軍的謀略：都不能超過了。聽說魏將徐晃等又帶領步兵、騎兵前來駐紮，對將軍您進行窺視。曹操可是一個狡猾的敵人啊，憤恨時不會考慮後果；恐怕他會悄悄增兵，以求一逞；雖然說他的軍隊疲乏，卻依舊驍勇強悍。而且戰鬥勝利之後，常常會有輕敵之心；古人憑藉策略，所以在大捷之後更加警惕。但願將軍您廣爲制定方略計謀，以便獨自取得全勝。我是一介書生，做事粗淺遲緩，忝任了我不能勝任的職務；喜歡鄰國的威望德澤，所以樂於傾吐內心所有的話；雖然不一定合乎將軍您的奇謀妙策，依然可以聽一聽。倘若將軍明白了解我對您的景仰之情，就會對我的建議有所考慮了。」
關羽看了陸遜的信，頗有表示謙卑和仰仗自己的意思，心裡大爲放心，不再有什麼顧忌。陸遜詳細報告了關羽的種種情況，陳述了可以擒獲他的計劃要點。孫權隨即祕密出動軍隊沿長江而上，派呂蒙與陸遜指揮前部各軍，到達之後立即攻克公安、江陵。
陸遜又徑直向上游前進，兼任宜都郡太守，升任撫邊將軍，封華亭侯。劉備委派的宜都郡太守樊友丟下地盤逃跑，郡內各縣行政長官和少數族首領全部投降。陸遜請求孫權給一批金、銀、銅質官印，用來授給剛剛降附的人。這一年是漢獻帝建安二十四年（公元219），時間在十一月。
陸遜派遣將軍李異、謝旌等帶領三千人馬，進攻蜀將詹晏、陳鳳。李異率領水軍，謝旌帶領步兵，首先在險要地形處截斷敵軍後路；然後發起攻擊擊潰詹晏等人，生擒了陳鳳。陸遜又進攻蜀國房陵郡太守鄧輔、南鄉郡太守郭睦，打得對方大敗而逃。秭歸縣的豪強大族文布、鄧凱等人，糾合了幾千少數族的人馬，接受西方蜀國的指揮。陸遜又部署謝旌等人擊潰文布、鄧凱的軍隊。文、鄧二人脫逃，蜀國用他們爲將領。陸遜讓人去勸誘，文布帶領部下回來投降。在這場戰役中陸遜先後斬首、俘虜、招納的人員，總數達到幾萬人。孫權提升他爲右護軍、鎮西將軍，晉封婁侯。
當時荊州的人物剛剛歸附吳國，在仕途上有的人還沒有得到位置。陸遜爲此呈上奏疏說：「從前漢高祖承受天命爲帝，立即招納邀請優秀不凡的人才；光武皇帝中興漢室之後，大批傑出人物都來效力。如果真是能夠振興道義和教化的英賢，他們會一律歡迎而不計較其地區的遠近。而今荊州剛剛平定，這裡的人物在仕途上還不通達；爲臣懇切請求，對他們普遍施予養育提拔的大恩，讓他們一併得到貢獻自己力量的機會。這樣四海之內的民眾就會伸頸仰慕，一心想歸附具有盛大教化的吳國。」孫權認真採納了他的建議。
孫權黃武元年（公元 222），劉備率領大眾殺向吳國西部邊界來爲關羽報仇。孫權任命陸遜爲總指揮官，授予節杖，指揮朱然、潘璋、宋謙、韓當、徐盛、鮮于丹、孫桓等將共五萬人馬前去抗擊。
劉備從巫峽、建平郡起，連接軍營外圍的防護工事直到夷陵縣地界，建立了幾十處營地；用黃金、錦帛、爵位等賞賜來引誘煽動附近地區的各少數族。然後委派將軍馮習爲前線總指揮官，張南爲先鋒，輔匡、趙融、廖淳、傅彤等將擔任分隊指揮官；先派大將吳班帶領幾千人馬向東推進到平原地帶建立營寨，想以此挑戰。
眾將都想出擊。陸遜卻說：「這必定有詐，我們暫且看看再說。」劉備知道此計行不通，只好帶領八千伏兵，從後面的山谷中出來。陸遜說：「之所以不讓諸位去攻擊吳班，是因爲我揣測他們必定有花招的緣故啊。」
這時陸遜向孫權上了一道奏疏說：「夷陵縣屬於要害之地，是國家的西大門；雖然容易占領，也容易丟失。一旦丟失不只是要損失一個郡的地盤，而且荊州安全也將變得令人擔憂。現今和敵軍爭奪這裡，將會使事情一定成功。劉備違背天理，不守自己的巢穴，而敢前來送死。爲臣雖然沒有才能，憑藉大王的神威，以正義討伐邪惡，攻破打垮他是近期就會實現的事。考察劉備前後用兵情況，敗多勝少；由此推論，對這場大戰的前景不必要擔憂。爲臣最初還顧忌他會從水陸兩路齊頭並進，而今他反而丟下船隻上岸步行，處處紮營。觀察他的布置，必定沒有其他變化；爲臣跪請大王高枕安臥，不要憂心掛念。」
這時眾將都說：「進攻劉備應當在最初他剛入境的時候。現在讓他深入境內五六百里，相互對峙了七八個月，他的各處要害都已經堅固防守：攻擊他必定無利了。」陸遜說：「劉備是狡猾的敵人，經歷的事情多；他的軍隊剛集中時，思慮精密專注，這時是不能去打擊他的。現今他停留已久，一直沒有占到我們的便宜；士兵疲勞意志沮喪，計謀再也想不出來。夾擊這一大敵，正在今天！」
於是下令先進攻一處敵營，結果失利。眾將都說：「這是白白讓士兵送死啊！」陸遜卻說：「我已知道擊破敵人的辦法了！」立即指示前鋒士兵每人手持一束干茅草，用火攻的戰術發起襲擊。一旦火勢形成，陸遜即率領各軍同時猛攻；結果斬下張南、馮習和少數族首領沙摩柯等人的頭顱，攻破敵軍營寨四十多座。劉備的部將杜路、劉寧等人，逼得走投無路只得投降。劉備本人倉皇逃到馬鞍山上，布置軍隊在周圍保護自己。陸遜督促各軍從四面逼近，蜀軍登時土崩瓦解，被殺死的有上萬人。
劉備在晚上逃跑，命令沿途管理驛站的人擡上自己，並點火燒燃木質鐃柄甚至鎧甲以阻斷後面的追兵：勉強逃脫進入白帝城。他所有的舟船器械，水軍和步兵的軍用物資，一下子全部損失光；死屍漂浮水面，布滿長江衝往下游。劉備羞怒萬分，說：「朕竟然受到陸遜的打擊和欺辱，豈不是天意麼！」
當初，孫桓單獨率領了一支人馬到夷道縣進攻劉備的前鋒部隊；被劉備包圍，向陸遜求救。陸遜說：「還不能去救他。」眾將說：「孫將軍是大王的家族成員，被包圍已面臨困境，爲什麼不去救他？」陸遜說：「孫將軍很得人心，城池牢固糧食充足，無須擔憂！等到我的計謀施展，將會不用出兵救他，而包圍自行解除。」等到陸遜的方略充分施展，劉備軍隊果然逃跑崩潰。孫桓後來見到陸遜時說：「此前確實怨恨您不來援救。到了今天，才知道您的調度自有成竹在胸啊！」
在抵禦劉備的時候，軍內各位將軍有的是孫策時代就馳騁疆場的老將，有的是孫權的宗親貴戚；各自有驕傲和仗恃的本錢，都不聽從陸遜的指揮。陸遜手按寶劍厲聲說道：「劉備是天下知名的人物，連曹操都怕他；而今侵入我國境界，這是一個強勁的對手啊！諸君都承受了國家的恩典，應當和睦團結，共同消滅這個敵人，報答上面所賜的恩典；而現在大家卻不聽指揮，這很不成道理！我雖是一介書生，卻受命於主上。大王之所以委屈諸君使你們接受我的指揮，是因爲我還有那麼一點可取的才能，能夠忍辱負重的緣故。大家要承擔各自的任務，豈能隨便推辭！軍令有恆定的條文，大家絕對不能違犯啊！」到了攻破劉備，計謀大多出自陸遜：眾將這才心悅誠服。孫權聽說這些情況後，對他說：「您爲什麼當初不報告眾將違背您的指揮呢？」陸遜回答說：「爲臣受恩深重，擔任的職務超過了我的才能。再說這些將領，有的可以擔任心腹大臣，有的能夠充當戰將，有的是功勳卓著的元老：都是大王應當與之共同完成大業的人物。爲臣雖然平庸怯懦，卻暗自傾慕藺相如、寇恂向對方忍讓的風範，以便成就國家大事。」
孫權哈哈大笑連聲說好。於是提升陸遜爲輔國將軍，兼任荊州牧，隨即改封江陵侯。當時劉備暫駐在白帝城，徐盛、潘璋、宋謙等將各自爭相上表章，說：「劉備必能擒獲，請求再次發起進攻。」孫權詢問陸遜的意見，陸遜與朱然、駱統都認爲：「曹丕正在大規模調集兵馬，表面上的託詞是說幫助吳國討伐劉備，其實暗中有險惡用心。所以自行決定撤回大軍。」沒有多久，魏軍果然出動，吳國在三個方向上受到敵人的大舉進攻。
接著劉備因病去世，兒子劉禪繼位。諸葛亮執政，與孫權講和結成聯盟。政事當中應當處理的問題，孫權總是叫陸遜告訴諸葛亮；並且刻了一方自己的印章，放在陸遜那裡。孫權每次寫給劉禪、諸葛亮的信，也常常在送往蜀國的途中經過荊州時，拿給陸遜看；措辭輕重內容可不可以，有欠妥之處，立即叫他改正，然後用孫權的印章加封之後送走。
黃武七年（公元 228），孫權讓鄱陽郡太守周魴欺騙魏國大司馬曹休說要投降：曹休果然出動全部人馬進入皖縣地界。孫權徵召陸遜授予他黃鉞，擔任總指揮官，前去迎戰。曹休覺察到情況不對，對自己受騙上當很感羞恥；仗恃自己兵馬精銳而眾多，強行上前交戰。
陸遜自己統領中部人馬，命令朱桓、全琮統領左部、右部的人馬充當兩翼，三路並進。果斷衝擊曹休的伏兵，並趁勢將敵軍主力擊潰趕跑；乘勝追擊，直到夾石。斬首俘獲敵軍上萬人，得到對方的牛、馬、驢、騾和軍車上萬輛，敵軍的軍用物資和器械全部損失乾淨。曹休回去之後，氣得背上發了大毒瘡而去世。
凱旋的各路軍隊整頓隊伍，威風凜凜經過當時的都城武昌；孫權命令左右的侍從用自己的傘蓋，爲陸遜打著讓他進出宮殿大門。凡是賞賜給陸遜的，都是御用物品中的上等珍寶，在當時沒有人能比。慶功活動完了之後孫權讓陸遜回到西陵駐紮。
黃龍元年（公元 229）孫權稱帝，提升陸遜爲上大將軍、右都護。
這一年，孫權東巡而遷都建業；留下太子、皇子、尚書、九卿等在武昌。徵召陸遜到武昌輔佐太子孫登，同時負責治理荊州全境以及鄰近的揚州豫章、鄱陽、廬陵三郡，督辦國家的軍政要務。
當時孫權的兒子建昌侯孫慮在廳堂之前作鬥鴨的圍欄，在上面很搞了點小巧的裝飾花樣。陸遜神色嚴肅地對他說：「君侯您應當勤奮閱讀儒家經典以求更新思想不斷進步，用這種東西來做什麼？」孫慮立即把鬥鴨的圍欄拆毀。
射聲校尉孫松是孫權的侄兒，在宗族子弟中關係與孫權最親近。他所指揮的軍隊陣形不整齊，陸遜當著他的面把他的主管官員剃光頭髮送去做苦工。
南陽郡人謝景很讚賞魏國臣僚劉廙的先刑罰後禮義論點，陸遜呵斥謝景說：「禮義高於刑罰的歷史已經很久了！劉廙用瑣細的詭辯來違背古代聖人的教導，全都是錯誤的。您如今擔任太子的侍從官員，應當遵守仁義以顯揚太子的道德；像這一類的論調，不能再講了！」
陸遜雖然身在京城建業之外，卻一心憂慮國事。他上奏孫權陳述當時的政事說：「爲臣認爲法令過於嚴厲，下面違犯的就會增多。近年以來，將領官員有不少人被治罪，雖然他們自己不謹慎應當受到責備；但是現今天下尚未統一，應當考慮進取的大事：所以最好稍微施恩給予寬恕，以安定下面的情緒。再說政治事務日益增多，使用優秀能幹的人才是當務之急；因此只要不是奸惡汙穢腐蝕了肌體，其罪過難以容忍的人，都請陛下能再度使用，讓他們有機會發揮力量並作出成效。這是聖明帝王忘記臣僚過錯牢記他們的功勞，從而完成大業的方法。從前漢高祖不計較陳平的缺點，採用他奇妙的謀略；終於建立了功勳和基業，美名流傳千載。總之，嚴刑峻法，不是帝王興隆政治的內容；有罰無恕，也不是招引遠方民眾來歸順的宏偉規劃啊。」
孫權想派一支非主力部隊去攻取夷洲和朱崖的人口，把這兩方面的打算都告知陸遜徵求意見。陸遜呈上奏疏回答說：「愚臣認爲天下尚未平定，確實需要大量的人力，以完成政治事務。如今戰爭已經進行了多年，現有的士兵數量減少。陛下聖心十分憂慮，以至於廢寢忘食；所以計劃到遠方的夷洲去獲取人口充當士兵，以成功大事。但是爲臣反覆考慮，也沒有看到這樣做的好處；因爲乘船航行上萬里去攻取，風浪難以預測；那裡的百姓不服這裡的水土，必定要患流行性傳染病。驅使現有的士兵，經歷不毛之地；想增加兵員卻反而會減少兵員，想獲利卻反而會受害。至於朱崖這地方處於邊遠的險要位置，那裡的民眾就像禽獸一般愚昧；得到他們對成功大事沒有什麼幫助，沒有他們對我們的軍隊也沒有什麼損害。如今江東的現有兵力，已經足以用來謀劃大事，只是應當積蓄起力量再動用罷了。從前長沙桓王到江東奠定基礎的時候，手下的人馬還不到一個旅也就是二千人，卻開創了大業。陛下承受天運，從而擴展疆土平定了長江以南。愚臣聽說治理動亂討伐叛逆，要有軍隊才能顯示威力；但是耕田養蠶供給衣食，則是民眾的本業；何況現今戰爭未能停止，老百姓中饑寒交迫者很多。愚臣認爲現在最好是休整養育士兵百姓，減少他們的租賦；士兵能夠和睦團結，我們再用道義來激勵他們的勇氣。那麼曹魏占領的北方就可以平定，全國也將歸於一統了。」
孫權仍然派兵到夷洲攻取人口，結果真的是得不償失。
到了公孫淵違背盟誓殺死吳國使者時，孫權又想親自率軍前往遼東征討。陸遜呈上奏疏勸諫說：「公孫淵憑藉遼東險要堅固的防禦，扣留我國的使者，也不貢獻當地的駿馬，確實應當仇恨他。這些侵擾中原的少數族，從未受到中原王朝的教化；像野鳥一樣流竄在邊荒地區，抗拒天子的軍隊。以至於使陛下勃然震怒，想以天子之尊乘坐輕飄飄的船越過大海去征討，不考慮危險而走進結果難以預測的境地。如今天下動盪，羣雄像猛虎一樣相互爭奪；強有力的人物積極活動，聲音高昂虎視眈眈。陛下具有非凡的軍事天才，順應天運而生；在烏林擊破曹操，在西陵打敗劉備，在荊州擒殺關羽。這三個敵人都是當代的英雄豪傑，然而陛下全部摧垮了他們的鋒芒。您聖明教化所安撫的地區，方圓上萬里的民眾無不歸心；正在著手掃平中原，實現統一天下的宏大謀劃。可是現今陛下卻不能忍下小小的憤恨，大發雷霆之怒；違背古人『有錢人家的子弟不坐在屋簷正下方』的告誡，不重視天子的尊貴：這是讓爲臣感到迷惑的事情。爲臣聽說有志行走萬里的人，不會在中途停下腳步；有志謀取天下的人，不會費心去想瑣細問題以損害大事。而今北方的強敵陳兵邊境，邊遠地區還有不服從的叛亂分子；陛下一旦乘船遠征，敵人必定要伺機侵犯；災禍出現再來擔憂，那就後悔不及了。如果使統一大業及時成功，那麼公孫淵不用討伐也會自己來降服；現在陛下可惜遠方遼東的人口和馬匹，怎麼獨獨要想拋棄江東萬分安全的根本基業而不可惜它呢？請求陛下停止出動大軍，以威懾大敵曹魏；早日平定中原，使光輝照耀未來。」
孫權終於採納了他的意見。
嘉禾三年（公元 234），孫權率領大軍北征魏國，同時派陸遜與諸葛瑾進攻襄陽。陸遜命親近的侍從韓扁帶上表章去呈送孫權；在帶著孫權批覆回來的路上，韓扁在沔水一帶碰上敵人，敵人進行攻掠巡查時抓到了他。諸葛瑾聽到此事後非常恐懼，給陸遜寫信說：「陛下的大軍已經回國，敵人又抓到了韓扁，完全知道了我們的虛實。再說現在沔水將要枯乾，應當趕快離開這裡！」陸遜沒有回答他，卻正忙著催人種葑、豆，又和眾將一起像往常那樣下棋、射箭取樂。
諸葛瑾說：「伯言多智謀，他應當有辦法。」於是親自來見陸遜，陸遜說：「敵人知道陛下已經凱旋，不再有什麼擔心，得以集中力量對付我們。而且他們已經扼守了各處要害之地，我們的將士情緒不安；所以我自己要顯示鎮定以安定軍心，施用變化手段，然而才能安全撤出。如果現在立即表示要退走，敵人會認爲我們害怕；一旦趕來進逼，那就必敗無疑了！」
於是他和諸葛瑾祕密商定計策：讓諸葛瑾指揮船隊，自己則帶領人馬，突然向襄陽城進軍。敵人素來害怕陸遜，趕忙回去保衛城池。這時諸葛瑾立即帶領船隊撤出；而陸遜則不慌不忙整理部隊，張揚聲勢，步行前往上船，敵人完全不敢來攻擊。大軍到達白圍，假託要停下來打獵，暗中卻派遣將軍周峻、張梁等襲擊敵方江夏郡的南新市、安陸、石陽等縣。石陽縣的集市繁榮，周峻等突然殺到，人們都丟下貨物逃進城去；城門因人多而阻塞無法關上，敵軍只好砍殺自己的百姓，才把城門關閉。總計吳軍斬殺和俘虜對方共有一千多人。
對於活捉的俘虜，陸遜下令要好生保護，不准部下騷擾欺侮。凡是帶有家屬的，允許他們去照料探視。如果有丟失妻室兒女的，立即給予衣服口糧，熱情慰問一番，然後放他們回去；有的受到感動後傾慕吳國，回去帶上家屬來投奔。鄰接的魏國境內人民歸向陸遜，江夏郡的功曹趙濯、弋陽郡的守將裴生以及少數族首領梅賾等，都率領部下前來投降他。陸遜都不惜拿出大量財物布帛，用來救濟撫恤他們。
魏國的江夏郡太守逯式兼領兵馬，常常在邊境進行侵害；而他與魏軍中老將文聘的兒子文休素來不和。陸遜聽到這些情況，就假造了一封回答逯式的信說：「得到您的報告我心中很表同情，知道您與文休長久以來結下仇怨，勢不兩立，所以想來歸附。我已自行決定把您祕密送來書信隨同我的表章報告朝廷，並準備挑選人馬前來迎接您。您應當暗中做好動身準備，再通知出動的確切日期。」
陸遜把這封信放到邊界上，逯式的士兵撿到之後向他報告；逯式心中惶恐，只好主動送妻室兒女到洛陽做人質。從此逯式的將士不再親近附從他，後來被免職。
嘉禾六年（公元 237），中郎將周祗請求在鄱陽郡招募軍隊，孫權把有關公文下達給陸遜徵求意見。陸遜認爲：「這個郡的人民易於擾動而難以安定，不可讓周祗去招募，恐怕會引起叛亂。」而周祗堅持要求這麼做。郡內的百姓吳遽等，果然起兵作亂殺死周祗，攻陷各縣。豫章、廬陵二郡長期作惡的人，也一起造反響應周遽。
陸遜一聽消息，立即自行決定出兵討伐並將其擊潰，吳遽等人相互跟著投降；陸遜從中選取了精兵八千人，上述三郡秩序恢復平定。
當時的中書典校郎呂壹，竊據玩弄權力，擅自作威作福。陸遜與太常潘濬都感到憂慮，談到此事甚至淚流滿面。後來孫權誅殺了呂壹，並深深自責。事情經過記載在本書《吳主傳》中。
官員謝淵、謝厷等人各自上奏陳述有利和適當的建議，都想興修或改建各種土木工程以爲國謀利。孫權把他們的上書下達給陸遜徵求意見。
陸遜說：「國家以民眾爲根本：富強由民眾的力量形成，財富由民眾的勞動創造。民眾的人口繁衍而國家衰弱，民眾生活貧困而國家強盛的情況，是從來沒有的。所以統治國家，得到民眾就能治理好，失掉民眾就會出現動亂；如果民眾得不到利益，要想讓他們充分發揮作用取得實效，也是困難的事。所以《詩經·假樂》一詩才有『有利於民眾有利於官員，君主才會得到天賜的福分』這樣的感歎。爲臣請求陛下施予恩澤，安定和拯救百姓。幾年之後，國家的財政收入稍微多一些後，再作其他的打算。」
赤烏七年（公元 244），陸遜代替顧雍爲丞相。孫權爲此下詔說：「朕沒有德澤，順應天命登上帝位；天下還未統一，奸賊惡棍充斥於道路；所以朕日夜恐懼得戰戰兢兢，連照鏡子梳洗和打盹的時間也沒有。想到您天資聰明睿智，光輝的德行顯著長久；擔任高級將領統率大軍，多次幫助國家消除禍難。凡是建立了超越世人的功勳者，必定要承受光榮盛大的優寵；懷有文武兩方面才能者，必定要擔當國家的重任。從前伊尹使商湯的事業興隆，呂尚統兵扶助周朝；這治理內政和對外用兵兩方面的職責，您確實兼而有之。現今任命您爲丞相，特派代理太常傅常，持有節杖，前來授給您丞相的印章、綬帶。您要培養顯示光輝的德行，建立美好的業績；恭敬服從天子的命令，安定四方。啊！您的任務是總領朝廷大臣，訓導百官，能不恭敬去辦嗎？您可要勉勵自己呀！同時，依舊兼任荊州牧、右都護，兼管武昌的公務。」
在此之前，太子孫和與魯王孫霸兩處宮府的侍從官員都有不少空缺；所以京城內外的在職官員，很多人都把自己的子弟派去作太子和魯王的侍從。全琮向陸遜報告說自己也想這麼辦，陸遜給他的回信中認爲：「子弟如果有才能，用不著擔憂沒有官做，不應當私自派出去謀取名利；如果子弟不成才，那終究要招致災禍。而且聽說在京城建業的太子、魯王地位相當，必定會有厚此薄彼的情況出現，這是古人的大忌啊。」全琮不聽，他的兒子全寄，果然支持親附魯王孫霸，輕率地進行勾結和陷害的活動。陸遜寫信給全琮說：「您不效法金日"，而把阿寄留在魯王宮中，終歸要給您的家族招惹禍事的。」全琮不但不聽他的話，反而和他產生情誼上的裂痕。
到了太子孫和有可能被廢黜的議論出現後，陸遜呈上奏疏說：「太子代表正統，地位應當像巨石那樣穩固；魯王只是藩王和臣僚，最好使他們的恩寵等級有所差別；這樣的話他們二位都各得其所，上下都得到安定。爲臣謹叩頭流血向陛下報告。」
他一連呈上了三四封奏疏，又請求到京都，想親口向孫權說明嫡庶的分別，以匡正孫權的過失。他的請求既沒有得到允許，而他的外甥顧譚、顧承、姚信，又都因爲親附太子，冤枉被撤職流放。另外太子太傅吾粲因多次與陸遜相互寫信通消息而被治罪，送進監獄處死。
孫權又不斷派出宮廷使者去責備陸遜，陸遜因極度氣憤而去世。終年六十三歲。死後家裡沒有多餘的財產。
當初，暨艷有設立營府用來安置被淘汰官員的打算，陸遜勸阻他，認爲這樣做肯定要招來災禍。又對諸葛恪說：「在我上面的人，我一定尊重他們與之一同晉升；在我下面的人，一定扶持他們。而今我看您對上面是氣勢凌人，對下面又極度輕蔑：這樣做不會有保全自己的基礎啊。」還有廣陵郡人楊竺年輕時就有了聲名，而陸遜認爲他終究會失敗，勸楊竺的哥哥楊穆，儘早與之斷絕親族關係分開生活：陸遜就像這些事例所表現的那樣具有先見之明。
他的長子陸延，早年夭折。次子陸抗，繼承了他的爵位。孫休繼位爲帝之後，追諡陸遜爲昭侯。
陸抗，字幼節。是孫策的外孫。陸遜去世時，他二十歲。被任命爲建武校尉，率領陸遜部下當中的五千人馬。
陸抗護送父親的遺體回東面的故鄉吳縣安葬，途中到都城建業向孫權謝恩。孫權用楊竺告發陸遜的二十件事情，追問陸抗，先禁止他與外界賓客來往，然後派宮廷的特使當面質問；陸抗不用回頭詢問別人，獨自對每件事情逐條回答：孫權的怒氣逐漸消散。
赤烏九年（公元 246），陸抗升任立節中郎將。與諸葛恪交換位置後轉移到柴桑縣駐紮。陸抗臨走，全部把城牆圍柵修補完好，牆壁房舍也修繕一新；住宅和周圍的桑樹、果樹，都不准隨便毀壞。諸葛恪進駐營地時，一切都像新修造的一樣；而諸葛恪自己在柴桑的老營地，卻到處都有毀壞：相比之下他深感慚愧。
太元元年（公元 251），陸抗到京都建業治病。病好了之後應當回駐地，孫權流著眼淚與他告別，對他說：「朕此前聽用讒言，與您父親的關係不深固，因此又還對不住您！朕前後追問你們父子的文書，一概用火焚燒了：不要讓別人看到啊！」
孫亮建興元年（公元253），陸抗升任奮威將軍。太平二年（公元257），魏將諸葛誕獻出壽春城投降；孫亮任命陸抗爲柴桑戰區軍事指揮官，率軍趕赴壽春，擊敗前來剿滅諸葛誕的魏軍牙門將、偏將軍等。因功升任征北將軍。
孫休永安二年（公元 259），陸抗升任鎮軍將軍，指揮西陵戰區的軍隊，負責的長江防區從關羽瀨一直到上游與蜀國白帝城接壤處。第二年，朝廷又授予他節杖。
孫皓即位爲帝，陸抗升任鎮軍大將軍，兼任益州牧。建衡二年（公元 270），大司馬施績去世；孫皓任命陸抗爲信陵、西陵、夷道、樂鄉、公安五個長江防區的總指揮官，指揮部設在樂鄉。
陸抗聽說京城的政令多有失誤，深爲國家的前途憂慮。就呈上奏疏說：「爲臣聽說道德都相當時，人多的君主將戰勝人少的君主；而力量都相等時，安定的國家將制服危險的國家：這大概就是六國被強大的秦國兼併，項羽被漢高祖壓倒的原因。而今曹魏這個大敵占領控制了從故都洛陽到邊疆的各類地區，不單是像戰國時秦國那樣只擁有關西一隅；總計曹魏割據了漢朝全國十三州中的九個州，豈止是像漢高祖最初那樣只得到鴻溝以西的地盤而已啊。現今我國不像戰國時的六國有聯盟作外援，就內部實力而言也沒有項羽的西楚國強大，各類政事辦得不好，黎民百姓並未安定；而議論政治的人不斷誇口仗恃的，只是長江和高山，說它們圍繞和屏障著國家的領土。其實這都是保衛國家的最次要憑藉，而不是明智的人首先考慮的東西。爲臣每次回想遙遠的戰國時期各國生存滅亡的徵兆，又旁觀最近蜀國覆滅的原因；考察典籍所說的道理，再用實際事例作驗證；總是會在半夜撫枕難眠，看到飯菜吃不下去。從前匈奴沒有消滅，霍去病拒絕爲自己建造私宅；漢朝的政治沒有走上正軌，賈誼爲之哀哭。何況爲臣具有皇族的血緣關係，世代承受了光榮和寵任；生命和聲名的興衰，都與國家的命運密切相關；無論是生死聚散，從道義上說都不能苟且；因此才日夜憂慮，一想到國家前途就心情悲傷。侍奉君主的原則，是寧肯冒犯他也不欺騙他；作爲臣僚的節操，是舍己而盡忠。謹陳述當前政治上應當改進的十七條如下。」
由於陸凱這十七條的內容文本散失，所以此處不能記載。
當時孫皓的寵臣何定操縱權力，宦官也來干預政治。陸抗呈上奏疏說：「爲臣聽說開創國家繼承政權，都不能使用小人；而安於讒言寵信小人，更是《左傳》提到唐堯政治狀況時的明確告誡。所以《詩經》中《小雅·節南山》一詩對使用小人發出責備和歎息，孔子也對小人的難以相處而歎息不止。自春秋時期以來，直到秦、漢二朝，凡是國家遭到覆滅的厄運，無不是聽信小人而造成的。小人不明事理和道義，見識又短淺；即使他們竭力盡忠，依然也值不得信任；何況他們還是素來深藏奸心，憎惡和喜愛的感情變化無常啊？他們如果擔心自己會失去利益，那就什麼事也幹得出來。而今陛下讓他們充當耳目，授給他們專斷的威權；而希望國家有和諧興旺的景象產生，政治上整肅清明的教化出現：這是根本不可能的事。如今現有的官員，特別出色的人才雖然少；然而他們當中有的是官員的後代，從小就在道義教育方面受到薰陶；有的在清寒艱苦的家境中成長自立，其品質才能足以爲國家所任用；因此可以根據他們的才能授給職務，抑制和貶黜小人。然後風俗教化才能清靜，各項政事才不會出現醜惡現象。」
鳳凰元年（公元 272），西陵戰區的軍事指揮官步闡憑藉西陵縣城舉兵反叛，派使者去投降晉國。陸抗聽說此事的當天，即部署各軍，命令將軍左奕、吾彥、蔡貢等徑直趕往上游的西陵。指示各軍營：重新構築一條嚴密的包圍工事，從赤溪一直到故市；對內圍攻步闡，對外防禦晉軍。晝夜催促，好像晉國的援軍已經趕到面前一般，士兵都感到太辛苦。眾將勸告他說：「現今憑藉三軍的銳氣，趕緊進攻步闡；等到晉國援軍趕來，步闡必定可以攻克。要包圍工事幹什麼，而不惜耗盡士兵和民工的力量啊？」
陸抗說：「這座西陵城所處的地勢既險固，而且城中糧食充足；加之建造的防禦器械，都是我從前在這裡駐防時所作的精密規劃。而今反過來進攻西陵，不是一下子就能攻下的，北方的救兵卻必定會趕到；到來時我們沒有防禦工事，用什麼來抵抗？」
眾將都想出兵進攻步闡，陸抗每次都不准。宜都郡太守雷譚的請求極爲懇切；陸抗想讓大家信服，聽從他去進攻一下：果然未能得手。
包圍圈剛剛合攏，晉國的車騎將軍羊祜已率軍指向江陵；眾將都認爲陸抗不應當離開江陵對岸的樂鄉前往上游的西陵督戰，陸抗卻說：「江陵的城池堅固兵力充足，沒有憂患。假如敵人攻克江陵，也必然守不住，所損失者小。但是一旦西陵方面的敵對勢力糾合，那麼在它南面的山區少數族都會出現動亂；這時的憂慮，就一言難盡了！我寧可丟棄江陵而奔赴西陵，何況江陵又還十分牢固啊！」
當初，江陵附近地勢平坦開闊，道路通暢便利；陸抗指示江陵戰區的軍事指揮官張咸，修築一道大堤堰來阻遏水流，讓水逐漸淹沒平原的中部，以阻斷外敵入侵和自己的士兵百姓逃跑出去。羊祜想藉助這片水面，用船運用軍糧，在表面上卻聲言要破壞堤堰以便步兵通過。陸抗聽到消息，命令張咸趕緊挖開堤堰。眾將都感到迷惑，一再勸阻陸抗而他卻不聽。羊祜到達當陽時，得知堤堰已被破壞，只好改船運爲車運，大大耗費了時間和人力。
晉國的巴東監軍徐胤率領水軍趕往建平，荊州刺史楊肇則直奔西陵。陸抗命令張咸堅守江陵；公安戰區的軍事指揮官孫遵巡視長江南岸以防禦羊祜；水軍指揮官留慮、鎮西將軍朱琬一同抵抗徐胤；而他自己則統率三軍，憑藉剛建成的包圍工事對敵楊肇。這時將軍朱喬、大營都督俞贊，逃去投降楊肇。陸抗說：「俞贊是軍中的老部下，知道我們的虛實。我一直憂慮少數族士兵素來沒有得到很好的演習訓練，如果敵軍前來進攻包圍工事，必定先攻他們所防守的這裡。」他立即在夜晚調換了少數族士兵，全部用老部下補充。
第二天，楊肇果然來進攻先前由少數族士兵防守的地段，陸抗命令部下轉過身來迎擊；飛箭、礌石如雨點一般飛出，楊肇的人馬死傷不斷。楊肇進攻了一個多月，無計可施，只好在一天夜晚逃走。陸抗本來想出兵追趕，可是顧慮到背後的步闡就像一頭把力量聚集在脖頸上的野獸，正準備窺測機會衝擊，兵力不能分散；所以只是敲起戰鼓召集軍隊，做出要追殺的樣子。而楊肇的士兵卻受到驚擾，都脫掉沉重的鎧甲空手逃跑。陸抗馬上派了一支小部隊跟蹤追擊，把楊肇打得大敗。羊祜等人也領兵退回。
陸抗隨即回過頭來攻陷西陵城；誅殺了步闡及其家族成員、重要將領官吏，以下的官兵和他們的家屬，經陸抗請求朝廷而得到赦免的共有幾萬人。戰鬥結束後他命令修復西陵城池和軍營圍柵，然後回到大本營樂鄉；臉上毫無自矜的神色，依然像平常那樣謙虛，所以很得部下將士的歡心。陸抗升任都護。
他聽說武昌左部的軍事指揮官薛瑩，被徵召進京關在監獄裡，就呈上奏疏說：「優秀的人才，是國家的上等寶物，皇朝的珍貴財富；他們使各種政事有條有理，使京城的四門出現和睦興旺的景象。已故的大司農樓玄、散騎中常侍王蕃、少府李勖，都是人間的英才，當今的突出人物；開初蒙受了朝廷的恩寵，各自在官位上從容服務；然而又都很快被陛下誅殺，有的整個家族毀滅因而斷絕祭祀，有的則被流放到很邊遠的地方。《周禮》上有赦免賢才的法規，《春秋》中有寬宥君子的記載。《夏書》說：『與其殺了無辜的人，寧肯犯下不遵守成規定法的過失。』王蕃等人的罪名都還沒有確定，卻已被處死刑；他們心中懷著忠義，身體卻承受刀斧：豈不令人悲痛啊！再說已經處死的犯人，本來毫無知覺；又要加以焚燒然後把骨灰丟到水中漂流，或者乾脆把屍體拋棄到江河之濱：恐怕這不是前代聖明君王的正規法律，或許就是從前甫侯告戒過的事啊。因此才造成百姓悲哀恐懼，官員和民眾共同擔憂。王蕃、李勖是永遠消逝了，後悔也來不及；實在盼望陛下赦免樓玄出獄。而最近聽說，薛瑩又突然被捕受審。薛瑩的先父薛綜，在大皇帝時擔任尚書台的官職，文皇帝還是太子時他又擔任輔導老師。薛瑩繼承先人的事業後，努力培養品行建立名譽；現今他所犯的罪，完全可以寬宥。爲臣害怕有關部門的官員沒有詳細了解情況，如果再又加以誅殺，更加使民眾失望。請求陛下施捨像上天一般深廣的恩德，赦免薛瑩的罪過；憐憫眾多的罪犯，清理繁密的刑法條文。那天下人民就幸運得很了。」
當時軍隊頻繁出動，百姓疲乏窮困不堪。陸抗呈上奏疏說：「爲臣聽說《周易》重視隨從時勢，《左傳》讚美觀察敵人的破綻；所以要等到夏桀罪大惡極時商湯才動兵進攻，商紂荒淫暴虐無比時周武王才授給呂尚黃鉞前去消滅。如果時機不成熟，商湯也曾被夏桀囚禁，而周武王的軍隊也會從孟津掉轉旗幟撤回。而今我們不在富國強兵，加強農業積聚糧食上進行努力；使文武人才發揮作用，百官的府署中沒有荒廢職責的現象；宣布貶黜和晉升以激勵官員，實施獎賞和刑罰來表示勸勉和禁止；用道德訓導臣僚，用仁愛安撫百姓；然後順應天命藉助時運，席捲天下。反而聽從眾將追求聲名，窮兵黷武；動輒就耗費上萬的金錢，士兵痛苦憔悴。敵人並未因此而衰敗，我們倒已經元氣大傷了！現在只想爭奪當帝王的政治資本，卻看不清十倍百倍的利益；這倒是爲臣僚提供了營私舞弊的有利機會，對國家卻完全不是好事情。從前齊、魯兩國打了三仗，魯國前兩次都獲勝但是還沒有轉過腳跟就滅亡了。爲什麼呢？國家的大小不同啊。何況我們現今軍隊獲得的戰果，根本彌補不了損失呢！再說只依仗軍隊而失去民眾，是古代明確的鑑戒。現今確實應當暫時放棄進攻北方的小打算，積蓄士兵民眾的力量；觀察敵人的破綻等待機會，這樣今後才可能沒有悔恨。」
鳳凰二年（公元273），朝廷就地舉行儀式提升陸抗爲大司馬，兼任荊州牧。
第二年夏天，陸抗患病，呈上一封奏疏說：「西陵、建平，是國家的外圍；既處於益州的下游，又面臨晉國從西面、北面發起的夾攻。如果敵軍由此乘船順長江而下，頭尾相接的船隊一日千里；就像流星奔馳閃電掠過，轉眼之前就到達目的地；到時候根本不可能依靠其他地方的部隊，能夠及時趕來解救危急。所以這兩處是決定國家安危的關鍵，敵軍對這裡的攻取也不是一般的邊境侵犯和危害。爲臣的先父陸遜，過去在西部邊境抵抗蜀軍入侵時曾向大皇帝陳述，認爲：『西陵是國家的西大門，雖然說容易防守，卻又容易丟失。如果守不住，不只是要丟失一郡，整個荊州也將不屬於吳國所有。西陵一旦出現問題，應當傾全國之力去爭奪。』爲臣以往在西陵，得以繼承先人在此統兵鎮守；此前曾經請求朝廷撥給精兵三萬人，然而主管官員遵循常規，不肯撥給。自從進攻步闡之後，下屬的人馬損耗更多。現今爲臣負責的防線長達千里，多處受敵；對外要抵禦強大的敵手，對內要震懾各少數族。但是從上到下，現有兵力才只有幾萬人；實力長期虧損，很難應付突然的變故。爲臣的愚見認爲，各位皇族親王的年齡幼小，沒有承擔國家事務；可以暫且只爲他們設立傅、相，以培養他們賢德的品質；不需要配給他們大批兵馬，從而影響到重要的軍事防務。另外皇宮中供使役的宦官，最近也在外面接收和招募願意閹割生殖器進宮當僕役的人；士兵百姓怨恨服役，不少人跑到內地去報名。請求陛下特別下詔在其中進行查看，把逃亡的兵民全部挑出來；以補充邊境經常遭受敵軍攻擊那些地區的兵力，使爲臣所指揮的人馬湊滿八萬。並且減少和停止各種不重要的事務，賞罰分明；這樣即使韓信、白起兩位善於用兵者復生，也沒有機會對我軍施展其才能。假若兵力不增強，這種制度不改變，而想把統一大業完成，對此爲臣很感擔憂。一旦爲臣死了之後，請求陛下能夠關照西方邊境的防務。但願陛下能思考採納爲臣的話，那麼爲臣就死而不朽了。」
當年秋天，陸抗去世，兒子陸晏繼承了他的爵位。
陸晏和弟弟陸景、陸玄、陸機、陸雲，分著統領陸抗原來的兵馬。陸晏任裨將軍，夷道戰區的監軍。
天紀四年（公元 280），晉軍大舉伐吳，龍驤將軍王濬率水軍順長江東下；所到之處勢如破竹，最終正像陸抗生前所預料的那樣。
陸景，字士仁。因爲娶了公主爲妻而被任命爲騎都尉，封毗陵侯。在統領陸抗的一部分士兵之後，被任命爲偏將軍，出任中夏戰區的軍事指揮官。他注重品德修養愛好學習，寫了幾十篇文章。二月初五日壬戌，陸晏被王濬所派的分隊殺死；二月初六日癸亥，陸景也遇害，終年三十一歲。陸景的妻子，是孫皓嫡母張氏所生的異母妹妹，與陸景都是張承的外孫。
評論說：劉備稱雄天下，當時的人都畏懼他；陸遜年紀正輕，還沒有赫赫威名：卻能戰而勝之，完全實現了自己的志願。我既覺得陸遜的謀略奇妙無比，又讚歎孫權的慧眼識才，能夠使用陸遜以成功大事。到了後來陸遜又表現出極度的忠誠，進言懇切，因爲憂慮國事而貢獻出生命：應當算得上安邦定國的大臣了。陸抗在爲人正直忠誠、善於籌劃、頗有辦事才幹等方面，都具有乃父的風範；他能接續上一代的美德，雖然功業成就的規模較小卻在具體內容上與乃父相同：真可以說是能夠繼承前輩事業的人啊！